Publikation:Hach-Wunderle V (2002) Hämostaseologisches Risikoprofil bei Venenthrombose. Internist 43:10-5
Aus dem Venenzentrum Frankfurt am Main
(Prof. Dr. V. Hach-Wunderle)
(Prof. Dr. V. Hach-Wunderle)
Hämostaseologisches Risikoprofil bei Venenthrombose
Viola Hach-Wunderle
Das Auftreten einer Venenthrombose kann auf eine thrombophile Diathese hinweisen. Das gilt insbesondere für die Manifestation im jungen Lebensalter, für rezidivierende Thrombosen, bei einer familiären Disposition und bei außergewöhnlicher Lokalisation der Krankheit. Die Basis-Diagnostik besteht in der Bestimmung der Gerinnungsinhibitoren, der APC-Ratio, der An-tiphospholipid-Antikörper sowie der molekulargenetischen Untersuchung von Prothrombin. Das Thromboserisiko wird bei der homozygoten Faktor V Leiden-Mutation, beim angeborenen Antithrombin-Mangel und bei bestimmten Multigen-Defekten als besonders hoch eingestuft.
Phlebothrombose vom aszendierenden Verlaufstyp. Darstellung durch die aszendierende Phlebographie mit digitaler Technik. Indikation zur differenzierten hämostaseologischen Abklärung und zur antikoagulatorischen Therapie.
Die tiefe Venenthrombose (TVT) gehört trotz aller prophylaktischer Maßnahmen weiterhin zu den häufigsten Krankheiten unserer Zeit. Die jährliche Inzidenz wird mit 1-2 pro 1000 in der Normalbevölkerung angegeben.
Eine strukturierte Anamnese trägt maßgeblich zur Einschätzung des individuellen Thromboserisikos bei (73). Dank der modernen bildgebenden Untersuchungsmethoden lässt sich die Diagnose heute frühzeitig und zuverlässig stellen. Spezielle hämostaseologische Tests decken in vielen Fällen angeborene oder erworbene Defekte auf, die für das Auftreten von Rezidivthrombosen von großer Bedeutung sind. Vor diesem Hintergrund gewinnt eine individuell angepasste medikamentöse Thromboseprophylaxe einen neuen Stellenwert.
Die Venenthrombose ist ein komplexes Krankheitsbild. Eine Vielzahl von angeborenen und erworbenen Risikofaktoren kann zu ihrer Entstehung beitragen (20-22). Dabei ist auch heute noch die sogenannte Virchow`sche Trias mit den Komponenten Gefäßwandschaden, verlangsamter Blutströmung und veränderter Zusammensetzung des Blutes für unsere Vorstellung von der Thrombogenese von Bedeutung; aber die molekularen Abläufe sind im einzelnen noch nicht ausreichend erforscht (Tabelle 1).
In pathogenetischer Hinsicht wird der gesteigerten Gerinnbarkeit des Blutes ein zunehmender Stellenwert eingeräumt. Die Hyperkoagulabilität kann durch eine erhöhte Aktivität von Thrombozyten und Gerinnungsfaktoren oder durch eine verminderte Fibrinolyse verursacht sein. Die entsprechenden Defekte sind entweder angeboren oder sie werden unter bestimmten Bedingungen erworben.
Angeborene Thrombophilie
Den angeborenen thrombophilen Gerinnungsstörungen kommt heute eine große klinische Bedeutung zu. Dazu zählen die Verminderung von Antithrombin, Protein C und Protein S sowie die Faktor V-Leiden-Mutation und die Prothrombin-Mutation.
Verminderung von Antithrombin,Protein C und
Protein S
In den Jahren 1965 bis 1984 wurde der Zusammenhang zwischen einem angeborenen Mangel von Antithrombin (13,15,64) bzw. von Protein C oder Protein S (3,19,57) und einer Neigung zur Venenthrombose erkannt.
Durch funktionelle und immunologische Untersuchungen lassen sich bei den drei Defekten spezielle Typen differenzieren, die mit einem unterschiedlichen Thromboserisiko einhergehen. Beim Typ I beruht der Mangel jeweils auf einer verminderten Synthese in der Leber (=quantitativer Defekt). Beim Typ II ist zwar die Konzentration des Eiweißkörpers im Plasma normal, die biologische Aktivität jedoch wegen einer abnormen Molekülstruktur vermindert (=qualitativer Defekt). Beim Protein S-Mangel wird zusätzlich berücksichtigt, dass Protein S einerseits in freier Form und andererseits in einem Komplex mit C4-Bindungsprotein zirkuliert. Das führt dann zur Differenzierung von drei Typen, wobei die Protein S-Aktivität bei allen Formen vermindert ist. Die gesamte und die freie Konzentration von Protein S sind beim Typ I vermindert und beim Typ II normal; beim Typ III ist die freie Konzentration erniedrigt.
Der homozygote Mangel an Protein C oder Protein S kann eine ausgeprägte Thromboseneigung verursachen, wie beispielsweise die neonatale Purpura fulminans oder die Kumarin-induzierte Hautnekrose (45,58). Der heterozygote Mangel eines Gerinnungsinhibitors führt oft zur Erstmanifestation einer Venenthrombose im Lebensalter unter 40 Jahre. Dabei sind gelegentlich atypische Gefäßregionen betroffen wie zerebrale Sinusvenen, abdominelle Venen und Armvenen. Die Betroffenen neigen zu Rezidivthrombosen und haben häufig eine positive Familienanamnese (11).
Angeborene Thrombophilie
Den angeborenen thrombophilen Gerinnungsstörungen kommt heute eine große klinische Bedeutung zu. Dazu zählen die Verminderung von Antithrombin, Protein C und Protein S sowie die Faktor V-Leiden-Mutation und die Prothrombin-Mutation.
Verminderung von Antithrombin,Protein C und
Protein S
In den Jahren 1965 bis 1984 wurde der Zusammenhang zwischen einem angeborenen Mangel von Antithrombin (13,15,64) bzw. von Protein C oder Protein S (3,19,57) und einer Neigung zur Venenthrombose erkannt.
Durch funktionelle und immunologische Untersuchungen lassen sich bei den drei Defekten spezielle Typen differenzieren, die mit einem unterschiedlichen Thromboserisiko einhergehen. Beim Typ I beruht der Mangel jeweils auf einer verminderten Synthese in der Leber (=quantitativer Defekt). Beim Typ II ist zwar die Konzentration des Eiweißkörpers im Plasma normal, die biologische Aktivität jedoch wegen einer abnormen Molekülstruktur vermindert (=qualitativer Defekt). Beim Protein S-Mangel wird zusätzlich berücksichtigt, dass Protein S einerseits in freier Form und andererseits in einem Komplex mit C4-Bindungsprotein zirkuliert. Das führt dann zur Differenzierung von drei Typen, wobei die Protein S-Aktivität bei allen Formen vermindert ist. Die gesamte und die freie Konzentration von Protein S sind beim Typ I vermindert und beim Typ II normal; beim Typ III ist die freie Konzentration erniedrigt.
Der homozygote Mangel an Protein C oder Protein S kann eine ausgeprägte Thromboseneigung verursachen, wie beispielsweise die neonatale Purpura fulminans oder die Kumarin-induzierte Hautnekrose (45,58). Der heterozygote Mangel eines Gerinnungsinhibitors führt oft zur Erstmanifestation einer Venenthrombose im Lebensalter unter 40 Jahre. Dabei sind gelegentlich atypische Gefäßregionen betroffen wie zerebrale Sinusvenen, abdominelle Venen und Armvenen. Die Betroffenen neigen zu Rezidivthrombosen und haben häufig eine positive Familienanamnese (11).
Die Häufigkeit dieser drei Gerinnungsdefekte in der Gesamtbevölkerung ist mit insgesamt 1-2% gering (Tabelle 2). Der Vererbungsmodus ist meist autosomal dominant. In Patientenkollektiven mit Thrombosen liegt die Prävalenz insgesamt zwischen 5 und 10% (36); dabei ist die große Variationsbreite in Abhängigkeit von den Selektionskriterien der untersuchten Patientenpopulation zu berücksichtigen (24).
Von den drei Gerinnungsinhibitoren ist das Thromboserisiko beim Antithrombin-Mangel relativ am höchsten einzustufen (35), gefolgt vom Protein C-Mangel.
Faktor V-Leiden-Mutation
Die Resistenz von aktiviertem Faktor V gegenüber seiner proteolytischen Spaltung durch aktiviertes Protein C (APC) wurde erstmals 1993 beschrieben (10). In ca. 95% der Fälle ist dafür eine Punktmutation mit Austausch einer Aminosäure (Glutamin statt Arginin) in Position 506 von Faktor V (F.V: Q506) verantwortlich. Nach dem Entdeckungsort in den Niederlanden wird diese Mutation als Faktor V-Leiden bezeichnet (2).
Die Faktor V-Leiden-Mutation ist die häufigste Ursache einer Thrombophilie. Die Prävalenz des Defekts ist in der kaukasischen Bevölkerung relativ hoch; sie beträgt 2 bis 15% in der Gesamtbevölkerung und bis zu 45% in selektierten Patientenkollektiven (18,31,62). Der Vererbungsmodus ist autosomal dominant. Das Risiko einer Erstmanifestation der Venenthrombose ist bei heterozygoten Merkmalsträgern bis zu 7-fach und bei homozygoter Ausprägung bis zu 80-fach erhöht im Vergleich zu Gesunden (54). Patienten mit Faktor V-Leiden-Mutation haben oft eine relativ milde Thromboseneigung; es können oberflächliche Venenthrombosen auftreten (42,53) und Lungenembolien sind relativ selten (41,66,70). Die Erstmanifestation einer Thrombose findet häufig erst in fortgeschrittenem Alter statt (43).
In letzter Zeit wurden andere genetische Defekte am Faktor-V-Molekül entdeckt, die ebenfalls eine APC-Resistenz verursachen, z.B. Faktor V-Cambridge und Faktor V-Hongkong (7,74).
Prothrombin-Mutation G20210A
Eine Mutation an der Nukleotid-Position 20210 der 3`-Region des Prothrombin-Gens wurde 1996 entdeckt (50). Bei den Merkmalsträgern ist der Prothrombin-Plasmaspiegel um ca. 30% erhöht (50); daraus resultiert ein erhöhtes Potential für die Thrombinbildung (33). Aber auch erhöhte Prothrombin-Spiegel ohne Nachweis einer Mutation scheinen mit einem erhöhten Thromboserisiko einherzugehen (60).
Die Mutation kommt bei 2 bis 4% der kaukasischen Bevölkerung vor. Die Prävalenz ist in Südeuropa etwa doppelt so hoch wie in Nordeuropa (53). Dieser geographische Gradient ist genau umgekehrt zur Faktor-V-Leiden-Mutation.
Bei selektierten Patienten mit TVT wird eine Prävalenz der Mutation bis zu 20% mitgeteilt; das relative Thromboserisiko ist bei Merkmalsträgern 2 bis 4-fach höher als bei Kontrollpersonen (4,8,23,37,38,50).
Multigen-Defekte
Bei der relativ hohen Frequenz von Faktor V-Leiden-Mutation und Prothrombin-Mutation in der kaukasischen Bevölkerung sind kombinierte Defekte keineswegs selten. Die Betroffenen haben von vornherein ein höheres Thromboserisiko (40). Bei der Kombination beider Defekte ist das relative Risiko für Rezidivthrombosen um das 2,6-fache erhöht im Vergleich zu Patienten mit alleiniger Faktor V-Leiden-Mutation oder fehlendem Nachweis eines Defekts. Bei gleichzeitigem Auftreten einer spontanen Thrombose ist das Risiko noch einmal deutlich höher (12). Auch andere Kombinationen von Gerinnungsdefekten wurden beschrieben, am häufigsten in Assoziation mit der Faktor V-Leiden-Mutation.
Dysfibrinogenämie
Die kongenitale Dysfibrinogenämie ist durch die Biosynthese eines strukturell abnormen Fibrinogenmoleküls charakterisiert. Bisher sind etwa 300 Fälle in der Weltliteratur beschrieben (14,47). In ca. 55% der Familien liegt keine klinische Symptomatik vor, 25% weisen eine Blutungsneigung und 20% eine Thromboseneigung auf.
Erworbene Thrombophilie
Die größte Bedeutung kommt den Antiphospholipid-Antikörpern zu. Bei allen anderen Defekten ist der Stellenwert in Bezug auf ein erhöhtes Thromboserisiko weniger gut belegt.
Antiphospholipid-Antikörper
Antiphospholipid-Antikörper (APL-Ak) sind eine heterozygote Gruppe von Antikörpern, die sich mit Hilfe von Phospholipid-bindenden Plasmaproteinen wie Beta2-Glykoprotein I an Oberflächen anlagern. Es werden Lupus-Antikoagulanzien und Antikardiolipin-Antikörper differenziert. Eine Erhöhung ist gelegentlich beim systemischen Lupus erythematodes oder bei anderen Autoimmunkrankheiten vorhanden; oftmals kann aber keine Grundkrankheit nachgewiesen werden. Die Antikörper werden in der Regel erworben; in Einzelfällen wurde über eine familäre Vererbung berichtet.
Die Prävalenz in der Normalbevölkerung ist nicht bekannt. Bei Patienten mit TVT wird sie mit 5 bis 15% angegeben (17,44,59).
Charakteristischerweise kommen bei Patienten mit APL-AK sowohl venöse als auch arterielle Thrombosen vor. Auch rezidivierende Aborte sind typisch. Das Thromboserisiko ist bei Vorlie-gen von Antikardiolipin-Antikörpern auf das 2-fache und bei Lupus-Antikoagulanzien auf das 5 bis 10-fache erhöht (71,72). In prospektiven Studien wurde ein 2-fach erhöhtes Risiko für rezidivierende Thrombosen nach Beendigung der oralen Antikoagulation beobachtet (27,56).
APC-Resistenz (ohne Faktor V-Leiden-Mutation)
Zu den erworbenen Ursachen einer APC-Resistenz zählen beispielsweise die Schwangerschaft und die Einnahme von oralen Antikonzeptiva (9,55), aber auch Adipositas, Hypercholesterinämie und Hyperfibrinogenemie (65). In einer bevölkerungsbasierten Studie an mehr als 15000 Personen konnte gezeigt werden, dass das relative Thromboserisiko bei erworbener APC-Resistenz doppelt so hoch ist im Vergleich zu Personen ohne Gerinnungsdefekt (52). In einem unselektierten Patientenkollektiv ist damit zu rechnen, dass 1 von 10 Patienten mit TVT den Defekt aufweist. Deshalb sollte die sogenanne APC-Ratio als funkioneller Screening-Test beibehalten und der molekulargenetischen Untersuchung von Faktor V vorangestellt werden.
Hyperhomocysteinämie
Homocystein wird via Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) Vitamin B12-abhängig in Methionin bzw. via Cystation-Beta-Synthase (CBS) Vitamin B6-abhängig in Cystein überführt. Erhöhte Homocysteinspiegel finden sich somit hereditär bei einem Defekt der MTHFR oder der CBS. Erworbene Defekte treten bei einem Mangel an Vitamin B12, B6 oder Folsäure sowie u.a. auch bei Niereninsuffizienz, Schwangerschaft und bei Malignomen auf. Ein erhöhter Homocysteinspiegel lässt sich durch Substitution von Folsäure, Vitamin B12 oder Vitamin B6 senken. Es ist aber unklar, ob damit auch das Thromboserisiko abnimmt.
Der mögliche Zusammenhang zwischen einer milden Hyperhomocysteinämie und einer Neigung zu Venenthrombosen wurde erstmals 1994 beschrieben; es können arterielle und venöse Thrombosen auftreten (5). In Fall-Kontroll-Studien ergab sich ein 2,5-fach erhöhtes Risiko für die Erstmanifestation einer Thrombose bei milder Ausprägung des Defekts (5). In einer prospektiven Studie fand sich ein 2.7-fach erhöhtes Risiko für Rezidivthrombosen nach Absetzen der gerinnungshemmenden Behandlung (16). Während zwei Arbeitsgruppen eine Thromboseneigung bei der Kombination einer Hyperhomocysteinämie oder einer homozygoten MTHFR-Mutation mit einer Faktor V-Leiden-Mutation beobachteten (6,51), bestätigte sich das nicht in einer anderen Untersuchung (28). Die genaue Bedeutung für das Auftreten von venösen Thrombosen ist also noch unklar.
Erhöhung von Faktor VIII
Erhöhte Plasmaspiegel von Faktor VIII gelten neuerdings als Risikofaktor für die Manifestation von venösen Thrombosen (29,32,34,48,49). Ein ursächlicher Zusammenhang wurde postuliert, nachdem sich zeigte, dass zwischen Faktor VIII einerseits und sogenannten Akute-Phase-Proteinen wie C-reaktives Protein und Fibrinogen andererseits keine unmittelbare Relation vorlag (48,49).
Die Prävalenz von hohen Faktor VIII-Werten bei Patienten mit Thrombosen variiert zwischen 19 und 25% (29,32). Dabei wurde als sogenannter cut off-Wert die 90% Perzentile der Messwerte in einem Normalkollektiv zugrunde gelegt, entsprechend einem Faktor VIII-Spiegel >150 IU/dl (29) oder 175 IU/dl (32). Die erhöhten Faktor VIII-Plasmaspiegel können per-sistieren. Bei deutlich erhöhten Messwerten >230 IU/dl wurde ein erhebliches Risiko für Rezi-divthrombosen nach Absetzen der oralen Antikoagulation nachgewiesen (32,24). Möglicherweise ergeben sich daraus Schlussfolgerungen bezüglich der optimalen Dauer einer gerinnungshemmenden Behandlung. Prospektive Untersuchungen zu dieser Thematik stehen derzeit noch aus.
Erhöhung von Faktor IX bzw. Faktor XI
Das Thromboserisiko ist bei erhöhten Plasmaspiegeln von Faktor IX und Faktor XI verdoppelt (46,68). Die Prävalenz liegt bei 20% bzw. bei 19% im Vergleich zu Personen mit Messwerten unterhalb der 90%-Perzentile eines Normalkollektivs. Eine familiäre Disposition wurde bisher nicht nachgewiesen.
Erhöhung des durch Thrombin aktivierbaren Fibrinolyseinhibitors (TAFI)
Die Prävalenz einer erhöhten Konzentration des durch Thrombin aktivierbaren Fibrinolyseinhibitors (TAFI) bei Patienten mit Thrombosen wird auf 14% geschätzt; das Thromboserisiko ist offenbar nur leicht erhöht (69).
Erhöhung von Fibrinogen
Eine Erhöhung von Fibrinogen (über 5 g/l) soll mit einem 4-fach erhöhten Thromboserisiko einhergehen und zwar unabhängig von anderen Risikofaktoren wie erhöhtem Lebensalter und Tumorkrankheit (30).
Erworbener Mangel an Antithrombin, Protein C oder Protein S
Bei der Verminderung eines oder mehrerer Gerinnungsinhibitoren wird eine erhöhte Disposition zu Thrombosen angenommen, die in Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Situation stark variiert (26,67). So ist bei schweren Leberkrankheiten aufgrund gleichzeitiger Defekte der plasmatischen und der thrombozytären Blutgerinnung kein erhöhtes Thromboserisiko zu erwarten. Anders verhält es sich aber beispielsweise bei der disseminierten intravasalen Gerinnung; dabei sind Thrombosen in den kleinen Gefäßen geradezu charakteristisch.
Eine relevante Verminderung von Antithrombin ist beim nephrotischen Syndrom sowie bei der Therapie mit Östrogenen bzw. mit L-Asparaginase zu erwarten. Protein C und Protein S sind beim Vitamin K-Mangel vermindert und Protein S darüber hinaus in der Schwangerschaft und bei Einnahme von oralen Antikonzeptiva (26,63).
Praktische Vorgehensweise bei der Thrombophilie-Diagnostik
Nachfolgend sollen einige Fragestellungen besprochen werden, die von praktischer Relevanz sind.
Zeitpunkt der Untersuchung
Das Thrombophilie-Screening kann am Tag der Thrombose-Diagnostik erfolgen. Normalbefunde schließen dann eine thrombophile Diathese nach dem aktuellen Kenntnisstand aus. Eine Verminderung von Antithrombin, Protein C oder Protein S bzw. eine Erhöhung von einzelnen Gerinnungsfaktoren wie Faktor VIII oder Fibrinogen bedarf der späteren Kontrolle, da eine Beeinflussung durch die akute Krankheitsphase nicht auszuschließen ist. Molekulargenetische Untersuchungen von Faktor V und von Prothrombin sind davon immer unbeeinflusst, auch die Bestimmung von Antiphospholipid-Antikörpern. Unter Therapie mit Heparin kann Antithrombin vermindert sein. Bei Behandlung mit oralen Antikoagulanzien sind Protein C und Protein S nicht sicher zu beurteilen. Die spezielle Diagnostik muß dann nach Absetzen der gerinnungshemmenden Behandlung bei normaler INR (International Normalized Ratio) und normaler APTT (aktivierter partieller Thromboplastinzeit) vorgenommen werden. Wenn das Risiko einer Rezidivthrombose zu diesem Zeitpunkt als hoch angesehen wird, kann die Diagnostik dann auch unter prophylaktischem Heparinschutz erfolgen. In der Schwangerschaft und während der Einnahme von oralen Antikonzeptiva sind die Protein S-Spiegel vermindert.
Untersuchungsprogramm
Das Untersuchungsprogramm beinhaltet die globalen Tests APTT, Thromboplastinzeit und Thrombozytenzahl. Die Gerinnungsinhibitoren Antithrombin, Protein C und Protein S werden zunächst funktionell untersucht; erst bei wiederholt pathologischem Befund schließt sich ein immunologischer Test an. Die APC-Ratio stellt die Basis-Diagnostik einer APC-Resistenz dar. Bei einer Verminderung erfolgt die Molekulargenetik von Faktor V. Der Ausschluß einer Fak-tor V Leiden-Mutation bei pathologischer APC-Resistenz spricht für einen anderen hereditären Defekt (z:B. Faktor V Cambridge) oder für eine erworbene Störung. Der Nachweis oder Ausschluß der Prothrombin-Mutation G20210A erfolgt von vornherein molekulargenetisch. Die Antiphospholipid-Antikörper (APL-AK) beinhalten die Lupus-Antikoagulanzien und die Anticardiolipin-Antikörper; die Lupus-Antikoagulanzien sollten wegen der unzureichenden Treffsicherheit eines einzelnen Tests mit mindestens zwei Verfahren untersucht werden. Eine Dysfibrinogenämie ist selten; ein erster Hinweis ergibt sich durch ein vermindertes Fibrinogen nach CLAUSS. Die Höhe des Faktor VIII-Spiegels ist zukünftig vielleicht für die Dauer einer gerinnungshemmenden Behandlung mit ausschlaggebend; größere prospektive Studien stehen derzeit noch aus. Andere thrombophile Faktoren sind in Bezug auf ein erhöhtes Thromboserisiko noch nicht ausreichend evaluiert.
Untersuchungskollektiv
Die Thrombophilie-Diagnostik sollte vor allem bei jüngeren Patienten erfolgen; meist wird ein Lebensalter unter 45 Jahren bei Erstmanifestation der Thrombose genannt. Auch eine auffälligen Familienanamnese bezüglich thromboembolischer Krankheiten ist relevant und zwar insbesondere dann, wenn eine zusätzliche Risikosituation hinzukommt wie geplante Einnahme von oralen Antikonzeptiva oder Schwangerschaft. Abklärungsbedürftig erscheint auch die Manifestation einer Thrombose ohne andere disponierende Ursachen sowie der rezidivierende Krankheitsverlauf. Eine Thromboselokalisation in einer ungewöhnlichen Gefäßregion weist ebenfalls auf eine thrombophile Diathese hin. Die Kumarinnekrose kann auf einem Protein C- oder Protein S-Mangel, seltener auf einem Antithrombin-Mangel beruhen. Das Auftreten von arteriellen und venösen Thrombosen bei einem Patienten ist typisch für APL-AK, auch für die seltene Dysfibrinogenämie und die Hyperhomozysteinämie. Rezidivierende Aborte können beim Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom auftreten.
Bewertung der Untersuchungsergebnisse
Das relativ höchste Thrombose-Risiko wird für den angeborenen Antithrombin-Mangel, die homozygote APC-Resistenz und bestimmte Multigen-Defekte angenommen (Tabelle 3). In diesen Fällen ist eine sorgfältige und ausreichend hoch dosierte Thrombose-Prophylaxe in Risikosituationen angezeigt; nach einer ersten Thrombose ist die Langzeit-Antikoagulation in Erwägung zu ziehen. Das gilt auch für die APL-AK, die ausgesprochen thrombogen sein können. Bei allen anderen Defekten wird die gerinnungshemmende Therapie nach der ersten Thrombose wieder beendet; es erfolgt dann eine medikamentöse Prophylaxe in Risikosituationen. Noch unklar ist die Vorgehensweise bei persistierend erhöhten Faktor VIII-Werten in der Folge einer Thrombose.
Von den drei Gerinnungsinhibitoren ist das Thromboserisiko beim Antithrombin-Mangel relativ am höchsten einzustufen (35), gefolgt vom Protein C-Mangel.
Faktor V-Leiden-Mutation
Die Resistenz von aktiviertem Faktor V gegenüber seiner proteolytischen Spaltung durch aktiviertes Protein C (APC) wurde erstmals 1993 beschrieben (10). In ca. 95% der Fälle ist dafür eine Punktmutation mit Austausch einer Aminosäure (Glutamin statt Arginin) in Position 506 von Faktor V (F.V: Q506) verantwortlich. Nach dem Entdeckungsort in den Niederlanden wird diese Mutation als Faktor V-Leiden bezeichnet (2).
Die Faktor V-Leiden-Mutation ist die häufigste Ursache einer Thrombophilie. Die Prävalenz des Defekts ist in der kaukasischen Bevölkerung relativ hoch; sie beträgt 2 bis 15% in der Gesamtbevölkerung und bis zu 45% in selektierten Patientenkollektiven (18,31,62). Der Vererbungsmodus ist autosomal dominant. Das Risiko einer Erstmanifestation der Venenthrombose ist bei heterozygoten Merkmalsträgern bis zu 7-fach und bei homozygoter Ausprägung bis zu 80-fach erhöht im Vergleich zu Gesunden (54). Patienten mit Faktor V-Leiden-Mutation haben oft eine relativ milde Thromboseneigung; es können oberflächliche Venenthrombosen auftreten (42,53) und Lungenembolien sind relativ selten (41,66,70). Die Erstmanifestation einer Thrombose findet häufig erst in fortgeschrittenem Alter statt (43).
In letzter Zeit wurden andere genetische Defekte am Faktor-V-Molekül entdeckt, die ebenfalls eine APC-Resistenz verursachen, z.B. Faktor V-Cambridge und Faktor V-Hongkong (7,74).
Prothrombin-Mutation G20210A
Eine Mutation an der Nukleotid-Position 20210 der 3`-Region des Prothrombin-Gens wurde 1996 entdeckt (50). Bei den Merkmalsträgern ist der Prothrombin-Plasmaspiegel um ca. 30% erhöht (50); daraus resultiert ein erhöhtes Potential für die Thrombinbildung (33). Aber auch erhöhte Prothrombin-Spiegel ohne Nachweis einer Mutation scheinen mit einem erhöhten Thromboserisiko einherzugehen (60).
Die Mutation kommt bei 2 bis 4% der kaukasischen Bevölkerung vor. Die Prävalenz ist in Südeuropa etwa doppelt so hoch wie in Nordeuropa (53). Dieser geographische Gradient ist genau umgekehrt zur Faktor-V-Leiden-Mutation.
Bei selektierten Patienten mit TVT wird eine Prävalenz der Mutation bis zu 20% mitgeteilt; das relative Thromboserisiko ist bei Merkmalsträgern 2 bis 4-fach höher als bei Kontrollpersonen (4,8,23,37,38,50).
Multigen-Defekte
Bei der relativ hohen Frequenz von Faktor V-Leiden-Mutation und Prothrombin-Mutation in der kaukasischen Bevölkerung sind kombinierte Defekte keineswegs selten. Die Betroffenen haben von vornherein ein höheres Thromboserisiko (40). Bei der Kombination beider Defekte ist das relative Risiko für Rezidivthrombosen um das 2,6-fache erhöht im Vergleich zu Patienten mit alleiniger Faktor V-Leiden-Mutation oder fehlendem Nachweis eines Defekts. Bei gleichzeitigem Auftreten einer spontanen Thrombose ist das Risiko noch einmal deutlich höher (12). Auch andere Kombinationen von Gerinnungsdefekten wurden beschrieben, am häufigsten in Assoziation mit der Faktor V-Leiden-Mutation.
Dysfibrinogenämie
Die kongenitale Dysfibrinogenämie ist durch die Biosynthese eines strukturell abnormen Fibrinogenmoleküls charakterisiert. Bisher sind etwa 300 Fälle in der Weltliteratur beschrieben (14,47). In ca. 55% der Familien liegt keine klinische Symptomatik vor, 25% weisen eine Blutungsneigung und 20% eine Thromboseneigung auf.
Erworbene Thrombophilie
Die größte Bedeutung kommt den Antiphospholipid-Antikörpern zu. Bei allen anderen Defekten ist der Stellenwert in Bezug auf ein erhöhtes Thromboserisiko weniger gut belegt.
Antiphospholipid-Antikörper
Antiphospholipid-Antikörper (APL-Ak) sind eine heterozygote Gruppe von Antikörpern, die sich mit Hilfe von Phospholipid-bindenden Plasmaproteinen wie Beta2-Glykoprotein I an Oberflächen anlagern. Es werden Lupus-Antikoagulanzien und Antikardiolipin-Antikörper differenziert. Eine Erhöhung ist gelegentlich beim systemischen Lupus erythematodes oder bei anderen Autoimmunkrankheiten vorhanden; oftmals kann aber keine Grundkrankheit nachgewiesen werden. Die Antikörper werden in der Regel erworben; in Einzelfällen wurde über eine familäre Vererbung berichtet.
Die Prävalenz in der Normalbevölkerung ist nicht bekannt. Bei Patienten mit TVT wird sie mit 5 bis 15% angegeben (17,44,59).
Charakteristischerweise kommen bei Patienten mit APL-AK sowohl venöse als auch arterielle Thrombosen vor. Auch rezidivierende Aborte sind typisch. Das Thromboserisiko ist bei Vorlie-gen von Antikardiolipin-Antikörpern auf das 2-fache und bei Lupus-Antikoagulanzien auf das 5 bis 10-fache erhöht (71,72). In prospektiven Studien wurde ein 2-fach erhöhtes Risiko für rezidivierende Thrombosen nach Beendigung der oralen Antikoagulation beobachtet (27,56).
APC-Resistenz (ohne Faktor V-Leiden-Mutation)
Zu den erworbenen Ursachen einer APC-Resistenz zählen beispielsweise die Schwangerschaft und die Einnahme von oralen Antikonzeptiva (9,55), aber auch Adipositas, Hypercholesterinämie und Hyperfibrinogenemie (65). In einer bevölkerungsbasierten Studie an mehr als 15000 Personen konnte gezeigt werden, dass das relative Thromboserisiko bei erworbener APC-Resistenz doppelt so hoch ist im Vergleich zu Personen ohne Gerinnungsdefekt (52). In einem unselektierten Patientenkollektiv ist damit zu rechnen, dass 1 von 10 Patienten mit TVT den Defekt aufweist. Deshalb sollte die sogenanne APC-Ratio als funkioneller Screening-Test beibehalten und der molekulargenetischen Untersuchung von Faktor V vorangestellt werden.
Hyperhomocysteinämie
Homocystein wird via Methylen-Tetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) Vitamin B12-abhängig in Methionin bzw. via Cystation-Beta-Synthase (CBS) Vitamin B6-abhängig in Cystein überführt. Erhöhte Homocysteinspiegel finden sich somit hereditär bei einem Defekt der MTHFR oder der CBS. Erworbene Defekte treten bei einem Mangel an Vitamin B12, B6 oder Folsäure sowie u.a. auch bei Niereninsuffizienz, Schwangerschaft und bei Malignomen auf. Ein erhöhter Homocysteinspiegel lässt sich durch Substitution von Folsäure, Vitamin B12 oder Vitamin B6 senken. Es ist aber unklar, ob damit auch das Thromboserisiko abnimmt.
Der mögliche Zusammenhang zwischen einer milden Hyperhomocysteinämie und einer Neigung zu Venenthrombosen wurde erstmals 1994 beschrieben; es können arterielle und venöse Thrombosen auftreten (5). In Fall-Kontroll-Studien ergab sich ein 2,5-fach erhöhtes Risiko für die Erstmanifestation einer Thrombose bei milder Ausprägung des Defekts (5). In einer prospektiven Studie fand sich ein 2.7-fach erhöhtes Risiko für Rezidivthrombosen nach Absetzen der gerinnungshemmenden Behandlung (16). Während zwei Arbeitsgruppen eine Thromboseneigung bei der Kombination einer Hyperhomocysteinämie oder einer homozygoten MTHFR-Mutation mit einer Faktor V-Leiden-Mutation beobachteten (6,51), bestätigte sich das nicht in einer anderen Untersuchung (28). Die genaue Bedeutung für das Auftreten von venösen Thrombosen ist also noch unklar.
Erhöhung von Faktor VIII
Erhöhte Plasmaspiegel von Faktor VIII gelten neuerdings als Risikofaktor für die Manifestation von venösen Thrombosen (29,32,34,48,49). Ein ursächlicher Zusammenhang wurde postuliert, nachdem sich zeigte, dass zwischen Faktor VIII einerseits und sogenannten Akute-Phase-Proteinen wie C-reaktives Protein und Fibrinogen andererseits keine unmittelbare Relation vorlag (48,49).
Die Prävalenz von hohen Faktor VIII-Werten bei Patienten mit Thrombosen variiert zwischen 19 und 25% (29,32). Dabei wurde als sogenannter cut off-Wert die 90% Perzentile der Messwerte in einem Normalkollektiv zugrunde gelegt, entsprechend einem Faktor VIII-Spiegel >150 IU/dl (29) oder 175 IU/dl (32). Die erhöhten Faktor VIII-Plasmaspiegel können per-sistieren. Bei deutlich erhöhten Messwerten >230 IU/dl wurde ein erhebliches Risiko für Rezi-divthrombosen nach Absetzen der oralen Antikoagulation nachgewiesen (32,24). Möglicherweise ergeben sich daraus Schlussfolgerungen bezüglich der optimalen Dauer einer gerinnungshemmenden Behandlung. Prospektive Untersuchungen zu dieser Thematik stehen derzeit noch aus.
Erhöhung von Faktor IX bzw. Faktor XI
Das Thromboserisiko ist bei erhöhten Plasmaspiegeln von Faktor IX und Faktor XI verdoppelt (46,68). Die Prävalenz liegt bei 20% bzw. bei 19% im Vergleich zu Personen mit Messwerten unterhalb der 90%-Perzentile eines Normalkollektivs. Eine familiäre Disposition wurde bisher nicht nachgewiesen.
Erhöhung des durch Thrombin aktivierbaren Fibrinolyseinhibitors (TAFI)
Die Prävalenz einer erhöhten Konzentration des durch Thrombin aktivierbaren Fibrinolyseinhibitors (TAFI) bei Patienten mit Thrombosen wird auf 14% geschätzt; das Thromboserisiko ist offenbar nur leicht erhöht (69).
Erhöhung von Fibrinogen
Eine Erhöhung von Fibrinogen (über 5 g/l) soll mit einem 4-fach erhöhten Thromboserisiko einhergehen und zwar unabhängig von anderen Risikofaktoren wie erhöhtem Lebensalter und Tumorkrankheit (30).
Erworbener Mangel an Antithrombin, Protein C oder Protein S
Bei der Verminderung eines oder mehrerer Gerinnungsinhibitoren wird eine erhöhte Disposition zu Thrombosen angenommen, die in Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Situation stark variiert (26,67). So ist bei schweren Leberkrankheiten aufgrund gleichzeitiger Defekte der plasmatischen und der thrombozytären Blutgerinnung kein erhöhtes Thromboserisiko zu erwarten. Anders verhält es sich aber beispielsweise bei der disseminierten intravasalen Gerinnung; dabei sind Thrombosen in den kleinen Gefäßen geradezu charakteristisch.
Eine relevante Verminderung von Antithrombin ist beim nephrotischen Syndrom sowie bei der Therapie mit Östrogenen bzw. mit L-Asparaginase zu erwarten. Protein C und Protein S sind beim Vitamin K-Mangel vermindert und Protein S darüber hinaus in der Schwangerschaft und bei Einnahme von oralen Antikonzeptiva (26,63).
Praktische Vorgehensweise bei der Thrombophilie-Diagnostik
Nachfolgend sollen einige Fragestellungen besprochen werden, die von praktischer Relevanz sind.
Zeitpunkt der Untersuchung
Das Thrombophilie-Screening kann am Tag der Thrombose-Diagnostik erfolgen. Normalbefunde schließen dann eine thrombophile Diathese nach dem aktuellen Kenntnisstand aus. Eine Verminderung von Antithrombin, Protein C oder Protein S bzw. eine Erhöhung von einzelnen Gerinnungsfaktoren wie Faktor VIII oder Fibrinogen bedarf der späteren Kontrolle, da eine Beeinflussung durch die akute Krankheitsphase nicht auszuschließen ist. Molekulargenetische Untersuchungen von Faktor V und von Prothrombin sind davon immer unbeeinflusst, auch die Bestimmung von Antiphospholipid-Antikörpern. Unter Therapie mit Heparin kann Antithrombin vermindert sein. Bei Behandlung mit oralen Antikoagulanzien sind Protein C und Protein S nicht sicher zu beurteilen. Die spezielle Diagnostik muß dann nach Absetzen der gerinnungshemmenden Behandlung bei normaler INR (International Normalized Ratio) und normaler APTT (aktivierter partieller Thromboplastinzeit) vorgenommen werden. Wenn das Risiko einer Rezidivthrombose zu diesem Zeitpunkt als hoch angesehen wird, kann die Diagnostik dann auch unter prophylaktischem Heparinschutz erfolgen. In der Schwangerschaft und während der Einnahme von oralen Antikonzeptiva sind die Protein S-Spiegel vermindert.
Untersuchungsprogramm
Das Untersuchungsprogramm beinhaltet die globalen Tests APTT, Thromboplastinzeit und Thrombozytenzahl. Die Gerinnungsinhibitoren Antithrombin, Protein C und Protein S werden zunächst funktionell untersucht; erst bei wiederholt pathologischem Befund schließt sich ein immunologischer Test an. Die APC-Ratio stellt die Basis-Diagnostik einer APC-Resistenz dar. Bei einer Verminderung erfolgt die Molekulargenetik von Faktor V. Der Ausschluß einer Fak-tor V Leiden-Mutation bei pathologischer APC-Resistenz spricht für einen anderen hereditären Defekt (z:B. Faktor V Cambridge) oder für eine erworbene Störung. Der Nachweis oder Ausschluß der Prothrombin-Mutation G20210A erfolgt von vornherein molekulargenetisch. Die Antiphospholipid-Antikörper (APL-AK) beinhalten die Lupus-Antikoagulanzien und die Anticardiolipin-Antikörper; die Lupus-Antikoagulanzien sollten wegen der unzureichenden Treffsicherheit eines einzelnen Tests mit mindestens zwei Verfahren untersucht werden. Eine Dysfibrinogenämie ist selten; ein erster Hinweis ergibt sich durch ein vermindertes Fibrinogen nach CLAUSS. Die Höhe des Faktor VIII-Spiegels ist zukünftig vielleicht für die Dauer einer gerinnungshemmenden Behandlung mit ausschlaggebend; größere prospektive Studien stehen derzeit noch aus. Andere thrombophile Faktoren sind in Bezug auf ein erhöhtes Thromboserisiko noch nicht ausreichend evaluiert.
Untersuchungskollektiv
Die Thrombophilie-Diagnostik sollte vor allem bei jüngeren Patienten erfolgen; meist wird ein Lebensalter unter 45 Jahren bei Erstmanifestation der Thrombose genannt. Auch eine auffälligen Familienanamnese bezüglich thromboembolischer Krankheiten ist relevant und zwar insbesondere dann, wenn eine zusätzliche Risikosituation hinzukommt wie geplante Einnahme von oralen Antikonzeptiva oder Schwangerschaft. Abklärungsbedürftig erscheint auch die Manifestation einer Thrombose ohne andere disponierende Ursachen sowie der rezidivierende Krankheitsverlauf. Eine Thromboselokalisation in einer ungewöhnlichen Gefäßregion weist ebenfalls auf eine thrombophile Diathese hin. Die Kumarinnekrose kann auf einem Protein C- oder Protein S-Mangel, seltener auf einem Antithrombin-Mangel beruhen. Das Auftreten von arteriellen und venösen Thrombosen bei einem Patienten ist typisch für APL-AK, auch für die seltene Dysfibrinogenämie und die Hyperhomozysteinämie. Rezidivierende Aborte können beim Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom auftreten.
Bewertung der Untersuchungsergebnisse
Das relativ höchste Thrombose-Risiko wird für den angeborenen Antithrombin-Mangel, die homozygote APC-Resistenz und bestimmte Multigen-Defekte angenommen (Tabelle 3). In diesen Fällen ist eine sorgfältige und ausreichend hoch dosierte Thrombose-Prophylaxe in Risikosituationen angezeigt; nach einer ersten Thrombose ist die Langzeit-Antikoagulation in Erwägung zu ziehen. Das gilt auch für die APL-AK, die ausgesprochen thrombogen sein können. Bei allen anderen Defekten wird die gerinnungshemmende Therapie nach der ersten Thrombose wieder beendet; es erfolgt dann eine medikamentöse Prophylaxe in Risikosituationen. Noch unklar ist die Vorgehensweise bei persistierend erhöhten Faktor VIII-Werten in der Folge einer Thrombose.
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